原发性胆汁性肝硬化（又名原发性胆汁性胆管炎）诊断和治疗共识（）

中华医学会肝病学分会中华医学会消化病学分会中华医学会感染病学分会

中华肝脏病杂志,,24(01):5-13.DOI:10./cma.j.issn.-..01.

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原发性胆汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis，PBC)是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病。其发病机制尚不完全清楚，可能与遗传背景及环境等因相互作用所导致的异常自身免疫反应有关。PBC多见于中老年女性，最常见的临床表现为乏力和皮肤瘙痒；其病理特点为进行性、非化脓性、破坏性肝内小胆管炎，最终可发展至肝硬化；血清抗线粒体抗体(antimitochondrialantibody，AMA)阳性,特别是AMA-M2亚型阳性对本病诊断具有很高的敏感性和特异性。目前，熊去氧胆酸（ursodoxycholicacids，UDCA）仍是唯一经随机对照临床试验证实治疗本病安全有效的药物。

为进一步规范我国PBC的诊断和治疗，中华医学会肝病学分会、消化病学分会和感染病学分会共同组织国内有关专家制订了《原发性胆汁性肝硬化（又名原发性胆汁性胆管炎）诊断和治疗共识》。本共识旨在帮助医生认识PBC的临床特点，以便对本病做出及时诊断、正确治疗和系统随访。

本共识采用推荐意见分级的评估、制定和评价（GRADE）系统，对推荐意见的证据质量（表1）和推荐强度（表2）进行分级。

值得说明的是，本病如能在早期得到及时诊断且经过UDCA的规范治疗，则大部分患者不一定会发展至肝硬化，而原发性胆汁性肝硬化这一诊断名称中的肝硬化往往给患者带来很大的精神负担及工作、生活和社交等方面的困扰。因此，国内外专家联名发表文章建议将原发性胆汁性肝硬化更名为原发性胆汁性胆管炎(primarybiliarycholangitis，PBC)[1]。由于目前原发性胆汁性胆管炎这一名称尚未被正式接受，因此本共识仍采用原发性胆汁性肝硬化这一名称,但建议今后逐步推广使用原发性胆汁性胆管炎这一诊断。

PBC呈全球性分布，可发生于所有的种族和民族。文献报道本病的年发病率为(0.33/10万～5.8/10万)，患病率为(1.91/10万～40.2/10万)，其中北美和北欧国家发病率最高[2]。不同文献报道的发病率及患病率有明显差异，这可能与种族差别、研究年代不同、及流调设计和医疗水平差异等多种因素有关。

以往认为PBC在我国极为少见，然而随着对本病的认识不断加深以及抗线粒体抗体检测的逐渐普及，文献报道的PBC病例数呈快速上升趋势。年上海学者报道[3]，在例体检人群中，8例AMA-M2阳性（0.16%），最终3例患者确诊为PBC。年广州学者报道[4]，在健康体检人群中PBC的患病率为49.2/10万，其中40岁以上女性的患病率为.8/10万，并不低于国外文献报道。这些研究均提示，PBC在我国并不是非常少见的疾病，需要引起广大临床医师的重视。

PBC的自然史大致分为四个阶段[5]。第一阶段为临床前期:AMA阳性,但生物化学指标无明显异常。第二阶段为无症状期:主要表现生物化学指标异常，但没有明显临床症状。第三阶段为症状期:患者出现乏力、皮肤瘙痒等临床症状；从症状出现起，平均生存时间为5～8年[6]。有症状患者的门静脉高压相关并发症10年内发生率为10%～20%，高于无症状患者。当患者出现食管胃底静脉曲张后，3年的生存率仅为59%，第一次出血后3年生存率约46%[7]。第四阶段为失代偿期:患者出现消化道出血、腹水、肝性脑病等临床表现。此阶段以胆红素进行性升高为特点,当胆红素达到34.2μmol/L时，平均生存时间为4年；达到.6μmol/L时，则标志着患者进入终末阶段,平均生存时间为仅2年。

UDCA的应用可显著改变PBC的自然病史。对UDCA生物化学应答较好患者的生存期，与年龄、性别相匹配的健康人群相似，而应答欠佳者的远期生存率则低于健康对照人群[8,9]。一项包含了7项随机临床研究共例患者的荟萃分析也表明[10]，UDCA可降低病死率或肝移植的需求率。

PBC早期患者，大多数无明显临床症状。有研究表明约1/3的患者可长期无任何临床症状，但是大多数无症状患者会在5年内出现症状。我国文献总结显示，乏力和皮肤瘙痒是最常见的临床症状，随着疾病的进展以及合并其他自身免疫性疾病，可出现胆汁淤积症相关的临床表现和自身免疫性疾病相关的临床表现[11]。

乏力是PBC最常见的症状，可见于40%～80%的患者。乏力可发生在PBC的任何阶段，与组织学分期及肝功能损害程度无相关性。可表现为嗜睡、倦怠、正常工作能力丧失、社会活动兴趣缺乏和注意力不集中等，从而导致生活质量的降低。另有研究表明乏力是PBC患者死亡的独立预测因素[12]。

瘙痒可见于20%～70％的PBC患者,约75%的患者在诊断前即存在皮肤瘙痒。可表现为局部或全身瘙痒，通常于晚间卧床后较重，或因接触羊毛、其他纤维制品、热或怀孕而加重。

疾病后期，可发生肝硬化和门静脉高压的一系列并发症，如腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血以及肝性脑病等。门静脉高压也可见于疾病早期，甚至在肝硬化发生之前就可出现门静脉高压症。其发病机制可能与门静脉末枝静脉闭塞消失所导致的结节再生性增生有关[13]。

PBC患者骨代谢异常可导致骨软化症和骨质疏松。骨软化症很容易通过补充钙和维生素D而纠正。PBC患者骨质疏松发生率显著高于年龄、性别相匹配的健康人群。文献报道PBC患者骨质疏松的发生率为14%～52%，骨量减少发生率为30%～50%[14]。绝经后老年女性、体质量指数低、肝纤维化程度严重、病程长、病情重的患者骨质疏松发生率更高。

PBC患者胆酸分泌减少可能会导致脂类吸收不良，但临床上脂溶性维生素A、D、E和K的明显缺乏并不常见。维生素A、D、E和K水平的降低，可导致夜盲、骨量减少、神经系统损害和凝血酶原活力降低等。

PBC患者常伴有高脂血症，胆固醇和甘油三酯均可升高，但典型表现为高密度脂蛋白胆固醇升高。目前尚无证据表明它可增加动脉粥样硬化的危险性[15,16]。通常并不需要降脂治疗，但当患者存在其他心血管危险因素时，在适当的监测下，应用他汀及贝特类药物也是安全的。

PBC可合并多种自身免疫性疾病，其中以干燥综合征最常见。此外，还包括自身免疫性甲状腺疾病、类风湿性关节炎、自身免疫性血小板减少症、溶血性贫血和系统性硬化等。

PBC的典型生物化学表现是胆汁淤积。碱性磷酸酶（ALP）是本病最突出的生物化学异常，96%的患者可有ALP升高，通常较正常水平升高2～10倍，且可见于疾病的早期及无症状患者。血清γ-谷氨酰转移酶(GGT)亦可升高，但易受酒精、药物及肥胖等因素的影响。ALT和AST通常为正常或轻至中度升高，一般不超过正常值上限（upprlimitofnormal，ULN）的5倍，如果患者的血清转氨酶水平明显升高，则需进一步检查以除外其他病因。

血清AMA是诊断PBC的特异性指标，尤其是AMA-M2亚型的阳性率为90%～95%。但AMA阳性也可见于其他疾病，如AIH患者[17]或其他病因所致的急性肝功能衰竭（通常一过性阳性）[18]。此外，AMA阳性还可见于慢性丙型肝炎、系统性硬化病、特发性血小板减少性紫癜、肺结核、麻风、淋巴瘤等疾病。

除AMA外，有研究证实大约50%的PBC患者抗核抗体（antinuclarantibodis，ANA）阳性,在AMA呈阴性时可作为诊断的另一重要标志。对PBC较特异的抗核抗体包括：抗Sp、抗Gp、抗P62、抗核板素B受体；在AMA阴性的PBC患者中，约85%有一种或一种以上的抗体阳性[19]。此外，关于抗SOX13抗体、抗SUMO-1抗体、SUMO-2抗体等抗体在PBC诊断中的价值也有报道[20]，但诊断价值仍需进一步验证。ANA不仅在诊断中具有价值，对疾病进展的预测也有一定帮助。有研究表明抗Gp抗体是发展为肝功能衰竭的危险因素，而抗着丝点抗体与门静脉高压的发生相关[21,22]。

血清免疫球蛋白M（IgM）升高是PBC的实验室特征之一。IgM可有2～5倍的升高，甚至更高。但是IgM升高亦可见于其他多种疾病，包括自身免疫性疾病、感染性疾病等，因此缺乏诊断特异性。

有胆汁淤积表现的患者需行超声检查，以除外肝外胆道梗阻。如果诊断不确定，尤其是AMA阴性、短期内胆红素明显升高或者超声检查结果可疑者，可行磁共振胰胆管成像，以除外原发性硬化性胆管炎或者其他大胆管病变。瞬时弹性测定检查可做为一种评估PBC肝纤维化程度的无创性检查手段。

AMA阳性并且具有典型临床表现和生物化学异常的患者，肝活组织检查对诊断并非必须。但是，对于AMA阴性者，或者转氨酶异常升高的患者，需行肝穿刺活组织病理学检查，以除外自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎等疾病。此外，肝组织病理学检查有助于疾病的分期及预后的判断。

PBC的基本病理改变为肝内μm的小胆管的非化脓性破坏性炎症，导致小胆管进行性减少，进而发生肝内胆汁淤积、肝纤维化，最终可发展至肝硬化。Ludwig等[23]将PBC分为4期：

Ⅰ期：胆管炎期。汇管区炎症，淋巴细胞及浆细胞浸润，或有淋巴滤泡形成，导致直径μm以下的间隔胆管和叶间胆管破坏。胆管周围淋巴细胞浸润且形成肉芽肿者称为旺炽性胆管病变（floridductlsion），是PBC的特征性病变。可见于各期，但以I期、II期多见。

II期：汇管区周围炎期。小叶间胆管数目减少，有的完全被淋巴细胞及肉芽肿所取代，这些炎性细胞常侵入临近肝实质，形成局灶性界面炎。随着小胆管数目的不断减少，汇管区周围可出现细胆管反应性增生。增生细胆管周围水肿、中性粒细胞浸润伴间质细胞增生，常伸入临近肝实质破坏肝细胞，形成细胆管性界面炎，这些改变使汇管区不断扩大。

III期：进行性纤维化期。汇管区及其周围的炎症、纤维化，使汇管区扩大，形成纤维间隔并不断增宽，此阶段肝实质慢性淤胆加重，汇管区及间隔周围肝细胞呈现明显的胆盐淤积改变。

IV期：肝硬化期。肝实质被纤维间隔分隔成拼图样结节，结节周围肝细胞胆汁淤积，可见毛细胆管胆栓[24]。

诊断要点：(1)以中年女性为主，其主要临床表现为乏力、皮肤瘙痒、黄疸、骨质疏松和脂溶性维生素缺乏，可伴有多种自身免疫性疾病，但也有很多患者无明显临床症状。(2)生物化学检查：ALP、GGT明显升高最常见；ALT、AST可轻度升高，通常为ULN的2～4倍。（3）免疫学检查：免疫球蛋白升高以IgM为主，AMA阳性是最具诊断价值的实验室检查，其中以第2型（AMA-M2）最具特异性。（4）影像学检查：对所有胆汁淤积患者均应进行肝胆系统的超声检查；超声提示胆管系统正常且AMA阳性的患者，可诊断PBC。（5）肝活组织病理学检查：AMA阴性者，需进行肝活组织病理学检查才能确定诊断。

推荐意见

对于AMA和/或AMA-M2阳性的患者，肝穿刺组织病理学检查并非诊断所必需。但是AMA/AMA-M2阴性患者，或者临床怀疑合并其他疾病如自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎，需行肝穿刺活组织病理学检查(C1)。

符合下列三个标准中的两项即可诊断为PBC(A1)：

(1)反映胆汁淤积的生物化学指标如ALP升高。

(2)血清AMA或AMA-M2阳性。

(3)肝脏组织病理学符合PBC。

肝脏酶学正常的AMA阳性者应每年随访胆汁淤积的生物化学指标(C2)。

七、PBC的治疗

目前UDCA是唯一被国际指南均推荐用于治疗PBC的药物[25]。其主要作用机制为促进胆汁分泌、抑制疏水性胆酸的细胞毒作用及其所诱导的细胞凋亡，因而保护胆管细胞和肝细胞。推荐剂量为13～15mg·kg-1·d-1，分次或一次顿服。如果同时应用消胆胺，二者应间隔4h以上。研究表明小剂量UDCA（≤10mg·kg-1·d-1）对PBC疗效较差,而大剂量UDCA（≥20mg·kg-1·d-1）也并未显示出更好的疗效[26,27]。

UDCA治疗可改善PBC患者的生物化学指标。多个大型随机对照研究及荟萃分析结果表明，UDCA可以有效地降低血清胆红素、ALP、谷氨酰转移酶、ALT、AST及胆固醇等水平[28,29,30]。

UDCA能改善对治疗有生物化学应答的PBC患者的疾病进展。国外研究发现,对UDCA治疗有应答的PBC患者的生存期与健康对照组相似[8,9]。UDCA应长期服用，停药或大幅度减量可导致生物化学指标反弹和临床疾病进展。

UDCA的不良反应较少，主要包括腹泻、胃肠道不适、体质量增加、皮疹和瘙痒加重等。皮肤瘙痒的加重通常是一过性的，且发生率较低。虽然没有证据显示UDCA有致畸作用，但不推荐在妊娠前及妊娠早期使用。

（二）对UDCA生物化学应答欠佳的PBC

的治疗

目前国际上有多种评价UDCA治疗后生物化学应答的标准。例如，年Parés等[8]提出的巴塞罗那标准：经UDCA治疗一年后，ALP较基线水平下降40%或恢复至正常水平。年Corpchot等[9]提出巴黎I标准：UDCA治疗一年后，ALP≤3×ULN，AST≤2×ULN，胆红素≤1mg/dl。年Corpchot等[31]提出的针对早期PBC（病理学分期为I～II期）的巴黎II标准：UDCA治疗1年后，ALP及AST≤1.5×ULN，总胆红素正常。最近一项国际性多中心临床研究[32]，以欧美8个国家的例患者为研究对象，发现开始治疗的年龄，以及治疗1年后的胆红素、白蛋白、ALP、血小板计数是死亡和肝移植的独立预测因素，并据此建立了旨在评估疗效和指导治疗方案调整的PBC全球评分（GLOBEscor）。

我国研究表明[33]，出现临床症状后才就诊、生物化学指标明显异常以及自身免疫特征较多者，对UDCA的应答欠佳。此外，我国学者还发现[34]，评估UDCA生物化学应答的时间可由1年提前到6个月，以便及时发现生物化学应答欠佳的患者并给予治疗。

对UDCA生物化学应答欠佳的患者，目前尚无统一治疗方案。已有多项研究探索了对应答欠佳患者的治疗方法，包括甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、他汀类药物、水飞蓟素和大剂量UDCA等，但其疗效均尚未经大样本随机对照临床研究证实。布地奈德、贝特类降脂药及新药6-乙基鹅去氧胆酸即奥贝胆酸（obticholicacid，OCA）在临床研究中显示出一定疗效，可考虑用于这一类患者的治疗，但其长期疗效仍需进一步验证。

布地奈德是第二代皮质类固醇激素,口服后90%的药物于肝内首过代谢。在肝脏内被清除前可以高浓度作用于致病淋巴细胞,而避免了全身不良反应。一项多中心前瞻性随机试验显示，对于组织学分期I～II的PBC患者，给予布地奈德6mg/d+UDCA15mg·kg-1·d-1或UDCA15mg·kg-1·d-1,结果显示加用布地耐德组在生物化学及组织学改善方面更具优势[35]。另一项前瞻性随机对照研究也发现布地耐德（9mg/d）联合UDCA比安慰剂联合UDCA，能更好地改善肝脏生物化学指标、血清IgG、IgM水平及组织学[36]。

上述研究表明UDCA联合布地奈德治疗可能对尚未发生肝硬化的患者有益，但尚需要长期随访资料来确认其安全性及其是否能够改善病死率及肝移植率。对于接受UDCA治疗后病情稳定的患者，不建议加用布地奈德。有研究表明，对于组织学分期IV期的患者，布地奈德可导致严重不良反应如门静脉血栓等，故也不推荐用于有肝硬化或门静脉高压的患者[37]。

日本、美国、欧洲以及我国的学者[38]先后报道了非诺贝特在生物化学应答欠佳的PBC中的应用。一项荟萃分析显示[39]，UDCA联合非诺贝特较UDCA单药治疗能改善患者ALP、GGT、IgM及甘油三酯的水平，但对皮肤瘙痒及ALT水平的改善无统计学差异。联合用药与单药相比在不良反应的发生上无统计学差异。

此外，有小样本研究[40]及一项纳入了9项研究例患者的荟萃分析显示[41],加用苯扎贝特可改善ALP、GGT、ALT、IgM、甘油三酯及总胆固醇，但是对病死率和皮肤瘙痒无改善。尽管严重不良反应率两组无差异，但苯扎贝特不良反应较对照组高，故在治疗过程中应监测其不良反应。

OCA是法尼酯x受体（farnsoidXrcptor，FXR）激动剂。一项多中心随机对照临床试验[42]显示，对于对UDCA应答欠佳的PBC患者，加用OCA治疗组ALP、GGT、ALT下降水平较加用安慰剂组有显著差异。随后的开放试验也证实OCA能改善ALP水平。但OCA可导致皮肤瘙痒和高密度胆固醇降低等不良反应,而高密度胆固醇的降低是否会增加心脑血管事件的风险需进一步验证。

由于PBC的发病机制可能与自身免疫有关，故有多项临床试验探索了免疫抑制剂的疗效，如肾上腺皮质激素（泼尼松、泼尼松龙）、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素A等[43,44]。但研究结果显示，免疫抑制剂对PBC的疗效并不确定,且可能存在药物不良反应。一些具有较高器官靶向性、较低不良反应的新型免疫抑制剂也被试用于PBC的治疗，但尚缺乏大规模的临床研究验证其疗效[45,46]。

肝脏移植是治疗终末期PBC唯一有效的方式。PBC患者肝移植的基本指征与其他肝病相似，即预计存活时间少于1年者。其主要条件包括：顽固性腹水、自发性腹膜炎、反复食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝细胞癌，或难以控制的乏力、瘙痒或其他症状造成生活质量严重下降等[47]。一项回顾性单中心研究发现[48]，尽管肝移植可改善乏力症状，但是44%的患者在肝移植后两年出现中度到重度的乏力。此外，早期的横断面研究也显示肝移植并不能改善乏力症状[49,50]。因此，乏力是否应作为肝移植的指征尚存争议。

有报道显示Mayo评分达7.8分时最适于行肝脏移植术,若超过此界值，则术后生存率、长期存活时间下降,且住院时间、住院费用增加。欧洲肝病学会建议总胆红素水平达到μmol/L，Mayo评分达到7.8，MELD评分12分时应进行肝移植评估[51]。

PBC患者肝移植术后预后较好，生存率高。欧洲肝移植注册网（







































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